通常來說，在港股生物醫藥板塊，若一家藥企的研發管線扎堆于PD-1等紅海領域，投資者對其的估值預期或趨于保守，因為扎堆紅海市場意味著未來產品商業化面臨的競爭較為激烈。

但若一家公司反其道而行之，一心專研冷門靶點藥物，市場的反應同樣不會很熱烈，因為這意味著研發門檻高，商業化前景不明。加科思作為港股生物醫藥板塊中專研冷門靶點藥物的尚未盈利的18A公司，其上市以來的估值波動，正反映了投資者對這類創新藥企的投資態度。

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智通財經APP觀察到，6月8日，加科思-B(01167)宣布其自主研發的PARP7抑制劑JAB-26766在中國獲批新藥臨床試驗申請(IND)，將在中國開展I/IIa期晚期實體瘤臨床試驗。

由于目前PARP7抑制劑在全球只有一個同類項目處于臨床I期，也就是說加科思在該靶點藥物的研究處在全球前列。但市場給出積極反映。6月8日，公司股價收跌1.38%，次日僅收漲0.87%。6月12日，公司股價盤中一度跌至5.32港元，距今年3月的股價高點10.48港元，區間累跌49.24%。也就是說，加科思在三個月時間股價出現腰斬。

年虧近4億，稀缺產品預計年底申請上市

加科思之所以能在上市時便被不少機構和投資者看好，在于其研發管線與眾多未盈利生物藥企表現出的“稀缺性”。加科思的管線研發方向是被譽為“史上最難成藥的原癌基因RAS家族”。

據智通財經APP了解，RAS基因突變是多種癌癥類型的遺傳驅動因素，包括大腸癌、胰腺導管腺癌(PDAC)、肺腺癌、黑色素瘤和某些血液系統癌癥等。RAS 家族蛋白主要分為三類：KRAS、HRAS 和 NRAS，其中KRAS突變最常見。

KRAS作為RAS家族中最常出現的亞型，I/II期CodeBreaK100研究公布的2年隨訪結果顯示，KRAS基因突變約占RAS基因突變總數的85%。

在人類癌癥中，KRAS基因突變出現在接近90%的胰腺癌中、30-40%的結腸癌中、17%的子宮內膜癌中以及15-20%的肺癌中(大多為非小細胞肺癌)。此外，KRAS在膽管癌、宮頸癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等多種癌癥類型中也有出現基因突變。

值得一提的是，從發現KRAS基因至今已過去30多年，但全球范圍內能有效對付它的方法仍然處在臨床研究(或臨床前研究)之中。

但在加科思上市時，其對于KRAS信號通路的研究，便領先于國內同行。所以KRAS通路產品的后續研發進展顯然成為投資者的關注焦點。

從目前加科思的研發管線來看，JAB-21822(格來雷塞)便是其針對KRAS G12C這款靶點的藥物，也是加科思最早的一款藥物。從公司此前披露的產品臨床試驗數據來看，在藥物的有效性和安全性上，格來雷塞的ORR為53.3%，DCR接近100%。從藥物的作用機理來看，加科思把部分化合物做成偏堿的分子，因此讓KRAS G12C對胃腸的損傷非常小，胃腸道毒性明顯低于競品。

從安全性數據上看，加科思和安進數據接近，但在“任意副作用造成試驗中斷”這一指標上，安進發生率為4%，加科思為0。

從開發進度來看，該產品已在去年12月被納入“突破性治療品種”，目前已經到了關鍵性的三期臨床，預計于今年底報送上市申請，2024年上市。

也就是說，距加科思正式進入“造血時代”還有1年時間。在這關鍵時間節點，現金流情況顯然是投資者較為關注的。從公司披露的2022年年報來看，去年全年，加科思年內凈虧損較2021年擴大23.47%，達到3.72億元;當期經營活動現金流凈流出2.92億元。

不過截至2022年期末，公司賬上現金及銀行余額還有12.99億元，即使按去年凈虧損計算，也足夠加科思“燒”3年半，所以在現金流方面，公司還是有較高的安全邊際。

只是，從加科思的開發策略來看，其顯然不是計劃僅靠JAB-21822來支撐公司商業化。既然致力于深入稀缺管線研發，多元化的產品線自然不可或缺，此次披露的PARP7抑制劑便是其一。

坐擁稀缺管線但遠水不解近渴

此次獲批IND的產品JAB-26766是加科思的一款PARP7靶點的早期管線產品。

從該靶點的商業化潛力來看，PARP領域一直是人們研究的熱點領域。在2014年，FDA批準了首個獲批的 PARP抑制劑 —奧拉帕利，PARP抑制劑是首款根據合成致死原理研發的抗癌藥，目前全球已有6款PARP抑制劑藥物獲批問世，2020年全球市場規模已超過31.35億美元。

數據顯示，2022年全球PARP抑制劑市場超過55.1億美元。根據FMI預測，PARP抑制劑市場的需求預計將超過84.3億美元，在2022-2026年預測期內以11.2%的復合年增長率增長。

PARP酶家族亞型眾多，下一代抑制劑主要針對其家族的各個亞型，同時開發新適應癥(腦轉移癌癥、自免疾病等)，PARP7便是其中之一。

PARP7已被證明在腫瘤中過度活躍并在癌細胞存活中起關鍵作用，抑制PARP7可有效抑制癌細胞生長，恢復干擾素信號，有效防止癌細胞逃避免疫系統。

然而，開發PARP7或其它PARPs選擇性抑制劑的主要障礙，是PARP催化中的高結構保守域。雖然序列同源性只有大約50%，但它們的結構是高度保守的，特別是在NAD+結合位點(大多數PARP抑制劑的主要結合位點)。以至于目前PARP7抑制劑在全球只有一個同類項目處于臨床I期。

從全球范圍的研發進展來看，PARP7抑制劑的開發尚處早期，即使加科思產品研發進度穩定，短期內也無法實現商業化。

從研發管線的情況來看，除了有望最快實現商業化的JAB-21822外，加科思研發管線內臨近商業化的便是SHP2抑制劑JAB-3312。目前來看，JAN-3312不僅用藥劑量更小，并且可以采用非間歇性給藥模式，使得JAB-3312具備提升藥效和降低毒性等優勢，具備更高成藥性的可能。

但去年12月，賽諾菲宣布將曾以5.5億美元購入的SHP2抑制劑RMC-4630的所有全球權利歸還給Revolution。雖然賽諾菲并未解釋退貨原因，但外界普遍推測是因為KRAS G12C抑制劑Lumakras聯合RMC4630的效果并未較Lumakras單藥展現出優越性，由此打破了此前市場關于SHP2與KRAS G12C抑制劑的搭配從而實現1+1>2的聯想。也正是因此，市場SHP2抑制劑的期待值，隨著組合療法的想象空間的逐漸縮水而減少，這或許在一定程度影響后續JAN-3312的商業化。

實際上按照臨床項目數量統計，目前加科思出海臨床項目，僅次于百濟、恒瑞等大藥企。但由于目前公司尚未有產品正式落地，因此這些產品未來能否為加科思帶來高估值和高回報依舊是個未知數，而這也是公司估值波動不定的主要原因之一。

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