看免费一级片-看片地址-看全黄大片狐狸视频在线观看-看全色黄大色大片免费久久-亚洲性爱城-亚洲性夜

CD47靶點研發競賽:風浪越大,魚越貴

2023-08-15 09:55:36 來源: 維科號

CD47靶點再生“變數”。吉利德之后,又出現了一起停止研發事件。


(資料圖)

8月10日,ALX Oncology在二季度財報中,宣布終止核心管線SIRPα融合蛋白Evorpacept治療MDS、AML的臨床研究。

與之前吉利德模糊的表示“due to futility”(由于徒勞)不同,ALX Oncology明確說是因為療效不行。

CD47先驅相繼折戟,讓這一靶點的研發變數大幅增加。極端情況下,這或許意味著:CD47靶點的成藥難度的確很大,藥企仍需努力。

當然,危與機總是共存。吉利德、ALX Oncology的折戟也可能只是說明,在CD47成藥性的探索過程中,兩種核心路徑出現了變數。

在這種情況下,CD47靶點的未來依然充滿無限可能。

/ 01 /吉利德:第一個吃螃蟹的CD47抗體

CD47靶點難以成藥的主要原因,是紅細胞與藥物的親和力遠遠高于腫瘤細胞,導致血液毒性難以避免。為了解決這一難題,全球藥企提出了諸多思路。

吉利德前途生變的Magrolimab,采用的是非常原始的一個路線:“惹不起,躲得起”。

大家知道,抗體的真面目是IgG(免疫球蛋白)。因為二硫鍵數目和位置各不相同,免疫球蛋白共有4個亞型:IgG1、IgG2、IgG3、IgG4。

這些不同亞型的抗體,在血漿中含量不同,功能并不一致,對紅細胞的殺傷力也有所差異。總體來看,IgG4抗體似乎是能夠最大程度上減少紅細胞毒性的一種亞型。

也正因此,CD47領域的研發先驅大都選擇IgG4抗體亞型。吉利德的Magrolimab,就是這個操作:

僅在IgG4抗體上去除了Fc端ADCC效應。

只是,目前來看,這個改造似乎不足以解決CD47抗體的血液毒性問題。

Magrolimab需要依靠費勁的“預激給藥”方案來減少毒性問題。從過往的臨床數據來看,雖然Magrolimab在一定程度上減少了貧血,但其血液毒性的表現依然讓人揪心。同時,因為Magrolimab結合紅細胞的特性而產生的“抗原沉沒效應”又間接影響了其臨床療效。

抗體的改造并不成功,或許是吉利德停止Magrolimab與阿扎胞苷(AZA)聯合治療高危MDS(骨髓增生異常綜合征)臨床的核心原因。

/ 02 /ALX Oncology:放棄“殺傷力”不可取?

在如何避免紅細胞毒性的探索中,ALX Oncology是另一路徑的代表公司。

這類公司的想法更加直接,放棄CD47/SIRPα抗體(融合蛋白)的“殺傷力”,只要求它們發揮“開關”作用。

Ps:因為CD47與巨噬細胞表達的SIRPα結合,才能傳遞抑制信號。所以,切斷CD47-SIRPα信號通路有兩種,一是針對CD47,另一個是針對SIRPα。

抗體(融合蛋白)之所以能消滅表達目標靶點的細胞,與其身體上的“Fc域”有關。“Fc域”可以呼喚友軍免疫細胞登場,對目標細胞進行“消殺”。

基于此,ALX Oncology選擇讓“Fc域”滅活。該公司設計的融合蛋白Evorpacept,便由滅活的“Fc域”和SIRPa融合蛋白組成,針對腫瘤細胞上的CD47。

雖然Evorpacept可以同時結合腫瘤細胞和紅細胞表面的蛋白,但是由于滅活Fc域的設計,因此不會傷害紅細胞,同時也降低治療腫瘤的效果。

據ALX Oncology 2018年在ASCO會議披露的數據,Evorpacept單藥對于實體瘤的客觀緩解率為0。也就是,該藥物對患者沒有療效。

看到這里,你可能會疑惑,沒有療效,那么ALX Oncology的目的是什么呢?答案是,公司希望探索聯合治療的路徑。

ALX Oncology的想法是,通過Evorpacept關閉腫瘤細胞“別吃我”的信號通路,讓腫瘤細胞暴露的同時,結合其他抗腫瘤藥物治療,以起到更好的效果。

也正因此,ALX Oncology的臨床,均是以聯合療法的形式進行,例如聯合K藥等。

當然,這一路徑能否成功并不確定,只是一個未經臨床驗證的設想。如今ALX Oncology的遭遇,或許說明這一路徑并非正確解決之道。

/ 03 /風云再起:其它路線仍有成功可能

從探索路徑來說,吉利德、ALX Oncology的折戟,并不意味著CD47靶點的至暗時刻。因為,他們遇到的挫折,可能只是早期探索者遇到的無先例的挑戰。不同公司的獨特研發思路造就了不同的藥物分子,顯然,這些不同的藥物分子在生物學上及臨床安全性和療效表現上大不相同。所以,個別早期研發的藥物分子的臨床表現不足以斷論靶點的成敗。

從這一點來看,其它路徑的選手吸取早期CD47分子的教訓而研發的新一代CD47分子依然擁有成功可能。目前,“通過更巧妙設計,降低CD47藥物和紅細胞結合能力”的選手仍在繼續前進。

上文提及,CD47信號通路藥物的研發難點,是容易與紅細胞結合帶來血液毒性。那么,是否存在特殊的抗體或融合蛋白分子,不會與紅細胞結合呢?

理論上是存在的。

輝瑞收購的Trillium,就是這一路徑探索的代表。

在SIRPα領域,海外生物科技公司Trillium發現了一種神奇的亞型——天然變體V2的Domain1,這一亞型可以結合腫瘤細胞表面的CD47,但不結合紅細胞表面的CD47。

基于這一發現,Trillium開發了兩款SIRPα融合蛋白TTI-621和TTI-622。

兩款藥物的不同在于Fc亞型,TTI-621融合了IgG1亞型抗體片段,TTI-622融合了IgG4亞型片段。

目前來看,雖然TTI-621沒能滿足輝瑞的期待,但TTI-622仍是研發重點。在去年的JPM大會上,輝瑞對外界展示的面向未來的管線布局中,TTI-622是重要一員。今年3月份,TTI-622也是在國內首批臨床試驗;而在最新的二季度財報電話會議中,輝瑞更是強調TTI-622的臨床正在繼續推進。

既然SIRPα可以結合腫瘤細胞表面的CD47,而不結合紅細胞表面的CD47,說明紅細胞表面CD47與腫瘤細胞CD47存在著差異。那么,是否存在一種CD47抗體只結合腫瘤細胞,而不結合紅細胞呢?答案依然是肯定的。

國內的生物科技公司天境生物,便通過反向篩選的方式,找到了來佐利單抗。

該抗體在保留促進吞噬細胞活性和抗腫瘤藥效的同時,與正常紅細胞上的結合十分微弱,以至于抗體本身不會引起紅細胞凝集現象,這一特性可以最大限度減少抗體注射后帶來貧血等副作用。

從來佐利單抗過往的臨床數據來看,也證實了這一點:

來佐利單抗不存在抗原沉沒效應,也不需要預激給藥,在基線疾病情況比較差的患者群體中(74%患者治療前基線貧血≥3級,51%患者基線血小板減少≥3級;45%患者基線中性粒細胞減少≥3級)耐受性依然非常好,劑量上到30mg/kg的情況下,副作用與AZA單藥治療相當。

并且,來佐利單抗也取得了不錯的治療效果。在治療6個月的時候,患者的客觀緩解率達到86.7%,效果更好的完全緩解率指標更是增加至40.0%。

根據天境生物表述,來佐利單抗針對MDS適應癥的中國3期注冊臨床試驗,在今年4月份就已經完成首例患者給藥。

很顯然,這一路徑的選手,還在繼續前進。

/ 04 /總結

在創新藥領域,最大的確定性就是不確定性。CD47靶點的研發,或許給了我們更多感觸。實際上,除了上文提及的解題思路,還有其它解決之道。例如,CD47雙抗的研發如火如荼,并且設計思路極其豐富。

某種程度上,如今部分早期選手的出局,可能給后來者帶來了更多機會。只是,誰能抓住這一機會還不得而知。CD47藥物未來的方向往哪里走,我們還需要等待更多的數據。

關鍵詞:

精選 導讀

CD47靶點研發競賽:風浪越大,魚越貴

CD47靶點再生“變數”。吉利德之后,又出現了一起停止研發事件。 8月10

發布時間: 2023-08-15 09:55
要聞   2023-08-15

雷軍周年演講:跨過高端化生死之戰,小米科技戰略升級

8月14日這天晚上,雷軍在北京國家會議中心面向3500人完成了一場長達4小

發布時間: 2023-08-15 09:05
要聞   2023-08-15

華泰柏瑞基金管理有限公司關于基金經理恢復履行職務的公告

華泰柏瑞基金管理有限公司(以下簡稱“本公司”)旗下華泰柏瑞天添寶貨

發布時間: 2023-08-15 07:45
要聞   2023-08-15

最高法發布司法解釋明確破壞森林資源犯罪定罪量刑標準

新華社北京8月14日電(記者齊琪)為進一步強化森林資源司法保護,有效

發布時間: 2023-08-15 05:25
要聞   2023-08-15

武林廣場的圍擋拆了

近日,隨著最后一塊圍擋被拆除,歷時兩個月的武林廣場二期環境品質提升

發布時間: 2023-08-14 23:18
要聞   2023-08-14

熱點 推薦

CD47靶點研發競賽:風浪越大,魚越貴

CD47靶點再生“變數”。吉利德之后,又出現了一起停止研發事件。 8月10

發布時間: 2023-08-15 09:55
要聞   2023-08-15

幾毛錢的“好運噴霧”、十來元的“罵醒戀愛腦”……情緒消費

在一些網店平臺上,你或許刷到過一些非常奇特的商品,售價一兩毛錢的“

發布時間: 2023-08-15 10:00
財經   2023-08-15

“金豆豆”“金瓜子”等小克重黃金產品走俏 年輕人為何熱衷

如此火爆的小克重黃金產品,也引起了銀行注意。7月中旬,招商銀行推出

發布時間: 2023-08-15 09:55
財經   2023-08-15

再度留洋!官方:唐佳麗租借加盟西甲萊萬特拉斯帕拉斯女足

直播吧08月14日訊公告上海盛麗足球俱樂部在充分尊重唐佳麗本人意愿的基

發布時間: 2023-08-15 09:38
IT   2023-08-15

隴神戎發回應“醫藥反腐”:公司始終專注自身主業發展,堅守

隴神戎發在互動平臺表示,集中整治醫藥領域腐敗問題是推動健康中國戰略

發布時間: 2023-08-15 09:33
國內   2023-08-15

算卦財運可信嗎(算卦財運)

來為大家解答以上問題,算卦財運可信嗎,算卦財運很多人還不知道,現在

發布時間: 2023-08-15 09:26
科技   2023-08-15

雷軍周年演講:跨過高端化生死之戰,小米科技戰略升級

8月14日這天晚上,雷軍在北京國家會議中心面向3500人完成了一場長達4小

發布時間: 2023-08-15 09:05
要聞   2023-08-15

險勝新西蘭各界說了啥?楊毅慶祝,周琦仍被批,眾人潑冷水表

險勝新西蘭各界說了啥?楊毅慶祝,周琦仍被批,眾人潑冷水表危險,楊毅,

發布時間: 2023-08-15 08:40
IT   2023-08-15

華西證券給予健盛集團買入評級,海外去庫存中,但現金流表現

華西證券08月15日發布研報稱,給予健盛集團(603558 SH,最新價:8 24

發布時間: 2023-08-15 08:19
國內   2023-08-15

迄今最薄芯片級光線路2D波導面世

App8月15日消息,美國芝加哥大學科學家在最新一期《科學》雜志上發表論

發布時間: 2023-08-15 08:15
科技   2023-08-15

技術創新驅動綠色低碳轉型

在綠色發展目標引領下,越來越多的民營企業向綠色低碳循環發展模式轉型

發布時間: 2023-08-15 07:48
財經   2023-08-15

華泰柏瑞基金管理有限公司關于基金經理恢復履行職務的公告

華泰柏瑞基金管理有限公司(以下簡稱“本公司”)旗下華泰柏瑞天添寶貨

發布時間: 2023-08-15 07:45
要聞   2023-08-15

緬甸玉石礦區塌方事故中已有7人獲救 官方將失蹤人數調整為1

據緬甸官方媒體8月14日晚報道,緬甸北部克欽邦玉石礦區塌方事故中已有7

發布時間: 2023-08-15 07:01
IT   2023-08-15

高瓴HHLR Q2持倉:繼續加碼中概股 增持并新進多只科技股

北京時間周二早上,美國證券交易委員會(SEC)網站顯示,高瓴旗下專注

發布時間: 2023-08-15 06:42
國內   2023-08-15

吉利推極越品牌 首款車命名為極越01

[本站資訊]日前,由吉利控股集團、百度集團聯手打造的“汽車機器人戰略

發布時間: 2023-08-15 06:22
汽車   2023-08-15

人民的新能源轎車!五菱星光官圖發布

[本站新車官圖]日前,上汽通用五菱官方發布了旗下首款轎車――五菱星光

發布時間: 2023-08-15 06:30
汽車   2023-08-15

售18.98萬起 長安凱程神騏T30EV上市

[本站資訊]8月15日,長安神騏T30EV正式上市。新車為用戶提供了多種配置

發布時間: 2023-08-15 06:30
汽車   2023-08-15

自大一點打一字(自大)

自大一點打一字,自大這個很多人還不知道,現在讓我們一起來看看吧!1、

發布時間: 2023-08-15 06:17
科技   2023-08-15

布置新家5大省錢裝修招數 趕快學起來!

剛花完大筆資金買房,裝修新家的預算希望能減則減。當預算不充足的時候

發布時間: 2023-08-15 05:52
財經   2023-08-15

最高法發布司法解釋明確破壞森林資源犯罪定罪量刑標準

新華社北京8月14日電(記者齊琪)為進一步強化森林資源司法保護,有效

發布時間: 2023-08-15 05:25
要聞   2023-08-15
主站蜘蛛池模板: 久久精品免费 | 人人爽天天爽夜夜爽曰 | 97人洗澡人人澡人人爽 | 欧美精品99久久久久久人 | 日本欧美视频在线观看 | 中文字幕午夜乱理片11111 | 日本r级限制片在线播放 | 国产欧美日韩不卡在线播放在线 | 青草草在线观看免费视频 | 日韩另类 | 日日操夜夜操视频 | 国产精品videossex白浆 | 中文字幕一精品亚洲无线一区 | 国产精品视频网址 | 成 人 黄 色 视频免费播放 | 欧美性xxx18一20 | 美女黄色好大美女黄色 | 成年人免费的视频 | 欧美日本道免费二区三区 | 真人一级毛片免费完整视 | 成年男女免费视频网站 | 免费大黄网站在线观看 | 日本三级小视频 | 国产综合视频在线观看 | 日韩 国产 欧美 | 日韩成人在线视频 | 亚洲超大尺度激情啪啪人体 | 操丝袜秘书 | 99riav国产精品| 日皮视频在线观看 | 无人区理论片手机看片 | 美女视频免费黄 | 亚洲伊人色一综合网 | 欧美性free极品另类 | 久久午夜精品视频 | 一级片免 | 亚洲色图26p| 日韩一中文字幕 | 夜夜摸天天操 | 亚洲欧美日韩一区 | 天天添|