“即便《我不是藥神》中那款所謂‘靶向神藥’的原型格列衛，患者使用5年后也會出現耐藥現象。”中國工程院院士、腫瘤病因學家程書鈞說，若干年來，人們希望以基因為線索“鉗制”腫瘤，似乎難以長效。“看到巨大的進步，以為腫瘤要攻破了，幾年后卻會發現這個方法有限。”
追蹤基因到底能不能接近到腫瘤發生的“真相”?用基因檢測、靶向治療的方法，究竟有沒有可能在未來“治本”?如果追蹤基因繞了遠路，那么有沒有什么捷徑呢?
近日，香山會議召開第645次學術會議，議題為“后基因組時代與腫瘤轉化醫學”。研討腫瘤多學科治療的新技術和可能的未來。
基因突變不一定“癌變”
“癌變”細胞會發生基因突變，但有基因突變的細胞，并不一定發生癌變。
為了弄清楚什么導致了“癌變”，必須先摸清腫瘤細胞的基因組有什么特點，美國重大科研項目“癌癥基因組圖集”(The Cancer Genome Atlas，TCGA)2006年啟動，預計耗資1億美元，但幾經追資，經費支出遠遠超出預算。對33種共1萬例人腫瘤樣本進行基因測序分析，最終來自16個國家的科學家們相互協作發現了近1000萬個癌癥相關突變。
“他們最終確定發現了299個癌癥驅動基因。”程書鈞說，但是臨床上，人們卻發現了“捉摸不定”的問題，同一類型腫瘤的不同人，基因突變差異很大;甚至同一患者的同一腫瘤內部的不同細胞之間，基因突變也有差異。
如果癌癥驅動基因是“癌變”與否的決定性因素，又怎么能存在殊途同歸呢?腫瘤基因突變學說遭遇挑戰。
靶向抗癌藥格列衛正是由于對抗染色體DNA易位所造成的細胞的“異變”才奏效，但對它的抗藥性的產生，說明會出現新的變異細胞，想辦法“逃”出了格列衛阻控的通道。
“如果從根源上全面認識腫瘤的發生發展和演進轉歸，難以在時間和空間上鎖定治愈腫瘤的關鍵。”程書鈞說。
“目前有近百個分子靶向藥物是基于基因相關的細胞癌變機制研發出來，已廣泛應用于腫瘤的臨床治療。”北京大學腫瘤醫院、北京市腫瘤防治研究所分子腫瘤學研究室呂有勇教授說，但這些研究結論是建立在有限的基因分析基礎上。
蛋白質檢測更有優勢
如果說基因是一把“鑰匙”，蛋白質更像一把“鎖”——基因需要通過蛋白質的作用，才能打開“門”看個究竟。然而，問題是，蛋白質這把“鎖”，有很多把“鑰匙”能夠打開。
那么，研究可不可以從更直接的“鎖”入手?
“蛋白質更加下游，離結果更近。”國家蛋白質科學中心教授秦鈞說，作為生命的直接執行者，蛋白質和基因相比在醫學上應有更大的優勢。
蛋白質組學的概念1994年誕生，但是名氣和普及度不如基因組學。
“在檢測技術上，蛋白質存在很大的難度。”秦鈞分析其中的原因，由于蛋白質不像DNA可以擴增，其大規模檢測一直充滿挑戰。
高通量DNA測序儀的發明使得對單個基因組的檢測從13年變成了現在的不到半小時，速度的指數倍提升成就了今天基因測序技術的大規模科學研究、臨床使用。和基因檢測類似，更高效的色譜—質譜儀的應用和蛋白組樣本制備的完善，從2013年開始，讓人們獲得了檢測蛋白組的手段和工具。
“對于生物樣本的蛋白檢測，需要一下子檢測1萬多個蛋白質。”秦鈞說，而實現短時間內檢測大量的樣本，才能夠使蛋白質組技術真正得到應用。
高通量、大規模、準確性，是檢測技術能夠落地臨床應用的必備“三寶”。“今天，蛋白質組學可以實現對各類生物樣本的高通量、大規模的準確檢測，可以描繪出萬種蛋白質的精細變化，包括表達、修飾、定位、相互作用的高維度圖譜。”秦鈞說。
有了檢測數據之后，如何集納分析，獲取有效信息呢?“我們配備了天河二號計算機，用于生物信息的大數據分析。”秦鈞說。
至此，蛋白質檢測成為繼基因測序之后，可能揭示腫瘤細胞發生機制的另一個路徑。中國人類蛋白組計劃也于2014年啟動，花了大量的時間做應用前的摸索工作。
“我們已經擁有了十大惡性腫瘤蛋白組變化的地形圖，掌握了腫瘤信號通路和潛在治療靶點等第一手準確信息。”秦鈞說，基因組在出生篩查、疾病風險等“先天”決定因素的判斷方面取得了成功，蛋白質組會在判斷“后天”因素蛋白組學驅動的精準醫療成為可能。
腫瘤的“隱秘”可被刺探
“我們發現腫瘤病灶本身有些變異的基因不再編碼‘有用’蛋白，仿佛被‘遺棄’了。”秦鈞說，用蛋白質層面的檢測方法他們發現了腫瘤患者身體里此前從未觀察到的現象。
人們一直認為，腫瘤原發灶是“萬惡之源”，多種治療方法均以原發灶為“靶子”，很可能并沒瞄準“重點”。“有時候，癌旁組織中的‘有用’蛋白，反而異常活躍了。”秦鈞說，真正要打擊的可能應該是“前鋒”，它們正在患者體內“攻城略地”。“但這些目前還僅僅是猜測，需要進行更深入的機理研究，才能有所明確。”
“我們還發現，可以通過蛋白分子分型，精準預測病人的預后情況。”秦鈞說，畫出健康組織的像和腫瘤組織的像，通過比較找到不同類型腫瘤的區別，然后依據治療情況，找出對應關系。
從2012年開始，秦鈞團隊聯合北京腫瘤醫院沈琳團隊開始大規模胃癌樣品分析，給彌漫型胃癌“畫像”。他們從2451例胃癌樣品中篩選出滿足研究要求的83例癌和配對的癌旁組織樣本，將彌漫型胃癌分為3個與生存、預后和化療敏感性密切相關的分子亞型。
三種“畫像”的彌漫型胃癌患者，就像三種不同的“人格”，在術后化療效果和生存時間長短上有明顯差異。“這項研究通過蛋白質組的高精度分辨，發現了與預后相關的分子分型。下一步針對不同類型的彌漫型胃癌，或者其他類型的腫瘤，我們就可以嘗試做精準的診斷和治療。”秦鈞說。
“蛋白質組技術近年取得了突破性進展。”秦鈞表示，現在通常在6小時內就可以定量到8000個以上的蛋白質產物，與細胞內實際表達的蛋白種類相當，而檢測精度也大幅提升，樣本數量可以低至含10000個細胞、大約幾個立方毫米的組織即可。已經能夠達到臨床要求。
未來，在建立以醫院、蛋白質檢測機構、大數據分析機構為組成部分的聯合體的基礎上，可以實現基礎研究，臨床前研究和臨床轉化的無縫連接。
用蛋白質作為“刺探”腫瘤“大本營”的工具會不會事半功倍，還有待時間的檢驗。目前，“中國人類蛋白質組計劃”選擇了肝癌、胃癌、肺腺癌等十余種腫瘤作為研究對象，檢測數據采集已基本完成，陸續進入數據分析和成果產出階段。肝癌、胃癌已經取得階段性成果，未來，蛋白質組可以像基因組一樣用于臨床治療的判斷依據，或許為個體化治療、精確性治療、靶向治療等新的治療手段，提供更有效的治療策略和治療思路。
