■本報(bào)記者 趙廣立 通訊員 韋夢(mèng)

最近，美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院及其附屬機(jī)構(gòu)布里格姆婦女醫(yī)院因涉嫌造假，主動(dòng)撤回31篇心臟干細(xì)胞相關(guān)論文，在生命科學(xué)界引起了軒然大波。

干細(xì)胞治療心臟病作為當(dāng)今醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的熱門研究之一，人們對(duì)其寄予了厚望。然而所謂的“c-kit陽(yáng)性心臟干細(xì)胞”(以下簡(jiǎn)稱c-kit干細(xì)胞)居然并不存在，造假者不僅在美國(guó)騙取了高額研究經(jīng)費(fèi)，而且誤導(dǎo)了全球相關(guān)研究，幾乎欺騙了全世界。

不過(guò)，隨著輿論的發(fā)酵，不少人開(kāi)始質(zhì)疑干細(xì)胞技術(shù)在治療心臟病方面的潛力。c-kit干細(xì)胞涼了，干細(xì)胞治療心臟病還靠譜嗎?通過(guò)查閱文獻(xiàn)和咨詢相關(guān)領(lǐng)域技術(shù)專家，《中國(guó)科學(xué)報(bào)》作出以下解讀。

神話破滅不代表“心肌再生”被顛覆

“這一事件的曝光并不是什么新鮮事，學(xué)術(shù)界對(duì)c-kit干細(xì)胞的調(diào)查已經(jīng)有四五年了。”美國(guó)北卡羅萊納大學(xué)教堂山分校(UNC)人類多能干細(xì)胞實(shí)驗(yàn)室學(xué)術(shù)主任、UNC McAllister心臟研究所副所長(zhǎng)錢莉?qū)Α吨袊?guó)科學(xué)報(bào)》記者說(shuō)，“我們一直都不相信這種干細(xì)胞的存在，現(xiàn)在終于溯本清源了。”

錢莉說(shuō)，c-kit干細(xì)胞并不存在的結(jié)論，在領(lǐng)域內(nèi)達(dá)成共識(shí)已有多年，這次終于“被報(bào)道出來(lái)并引起軒然大波”。但是，錢莉強(qiáng)調(diào)：c-kit干細(xì)胞神話破滅不代表心肌再生整個(gè)領(lǐng)域的顛覆。

錢莉介紹說(shuō)，科學(xué)家早在一些兩棲動(dòng)物(如蠑螈)的強(qiáng)大自我再生能力上得到啟發(fā)，繼而發(fā)現(xiàn)模式生物斑馬魚(yú)心臟有自我修復(fù)能力，在這方面杜克大學(xué)Kenneth Poss實(shí)驗(yàn)室做了許多前瞻性工作;得州西南醫(yī)學(xué)中心的研究人員還發(fā)現(xiàn)，小鼠心臟在出生后1周仍有再生能力。

另外，還有許多實(shí)驗(yàn)室致力于找到在進(jìn)化過(guò)程中可能丟失或未發(fā)現(xiàn)的開(kāi)啟心肌再生的“鑰匙”，如貝勒醫(yī)學(xué)院James Martin實(shí)驗(yàn)室、英國(guó)牛津大學(xué)Paul Riley實(shí)驗(yàn)室、以色列魏茲曼科學(xué)院Eldad Tzahor實(shí)驗(yàn)室，并取得了一些可喜的進(jìn)展。

“干細(xì)胞鑰匙”不止一把

對(duì)心肌再生的探索，全球科學(xué)家開(kāi)展的研究遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出c-kit干細(xì)胞范疇。而錢莉提醒道，具體到利用干細(xì)胞技術(shù)研究心肌再生這一命題，須廓清的一個(gè)事實(shí)是，干細(xì)胞治療心臟病的大門并未關(guān)閉，而且開(kāi)啟心肌再生的“干細(xì)胞鑰匙”不止一把。

這首先是因?yàn)椋蛔C明存在謬誤的“尋找c-kit干細(xì)胞”只是諸多嘗試之一，此路不通還有他路——很多科學(xué)家正在探索利用胚胎干細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞以及誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)等研究心肌再生;第二，人們對(duì)干細(xì)胞用于心肌再生的探索并不止于直接分化為心肌細(xì)胞，已有研究發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞的旁分泌作用對(duì)心臟修復(fù)也非常重要。

多年來(lái)，科學(xué)家在這些方面取得了不少可觀的進(jìn)展。

胚胎干細(xì)胞是一種全能干細(xì)胞，人類身體中所有的細(xì)胞種類都是由它分化而來(lái)，其中當(dāng)然包括心肌細(xì)胞。《自然》和《自然—生物技術(shù)》都曾發(fā)表過(guò)胚胎干細(xì)胞治療心臟病的研究成果。

2014年，科學(xué)家在《自然》上表示，人類胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞可以使發(fā)生梗塞的獼猴心臟再血管化。2018年，《自然—生物技術(shù)》也發(fā)表了類似的成果：華盛頓大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)胚胎干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞形成了新的肌肉，并融入心臟，使心臟再次擁有泵血的功能;在一些動(dòng)物身上，這些細(xì)胞使心臟的功能恢復(fù)到正常值的90%以上。

iPS細(xì)胞與胚胎干細(xì)胞具有相似的多能性，日本京都大學(xué)教授田中伸彌曾因發(fā)現(xiàn)iPS細(xì)胞獲得2012年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。利用這項(xiàng)技術(shù)，科學(xué)家可以用病人自己的體細(xì)胞誘導(dǎo)成干細(xì)胞，再在適當(dāng)條件下定向分化(如心肌細(xì)胞等)，并用于治療疾病。

美國(guó)華盛頓大學(xué)Charles Murry實(shí)驗(yàn)室多年致力于移植iPS細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞到受損心肌，并已經(jīng)在靈長(zhǎng)類動(dòng)物中嘗試取得了振奮人心的效果。美國(guó)杜克大學(xué)Nenad Bursac實(shí)驗(yàn)室曾將iPS細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞和生物材料相結(jié)合，制造出3D模擬心肌薄膜，并在大動(dòng)物模型中開(kāi)始積極嘗試。

2016年，《科學(xué)—轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》刊登的研究揭示，由iPS細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞創(chuàng)建的“人工心臟組織貼片”可以使動(dòng)物梗塞心臟部位再生(再次血管化)，并且改善了心室功能。

值得一提的是，今年7月，iPS細(xì)胞治療心臟病的全球首個(gè)臨床試驗(yàn)在日本獲得了批準(zhǔn)。具體來(lái)說(shuō)，日本政府批準(zhǔn)了將iPS細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞薄片(0.1毫米)植入到缺血性心肌病患者心臟表層，該臨床試驗(yàn)預(yù)計(jì)在2019年3月啟動(dòng)。

間充質(zhì)干細(xì)胞也是一種多能干細(xì)胞，可以分化為身體組織中的多種細(xì)胞。科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，間充質(zhì)干細(xì)胞“魔力”似乎不在于直接分化成心肌細(xì)胞，而是分泌多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，促進(jìn)心臟的自我修復(fù)。實(shí)際上，間充質(zhì)干細(xì)胞也是心臟病治療領(lǐng)域目前唯一已經(jīng)進(jìn)入臨床實(shí)驗(yàn)的干細(xì)胞。

2018年9月，《干細(xì)胞轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》對(duì)23項(xiàng)臨床研究1148例患者的試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析，結(jié)果顯示，間充質(zhì)干細(xì)胞治療急性心梗和缺血性心力衰竭的整體結(jié)果是積極的，患者總體心臟功能有顯著改善，而且這種療法看起來(lái)是安全的。

未來(lái)聚焦三條可取之路

記者了解到，干細(xì)胞治療心臟病的潛力不僅吸引了大量科研工作者，還牽動(dòng)著一些企業(yè)家的神經(jīng);相關(guān)的探索也不再局限于基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，在臨床應(yīng)用領(lǐng)域也越來(lái)越受到重視。一個(gè)例子是，今年5月，醫(yī)藥巨頭阿斯利康宣布與瑞典一家生物公司合作啟動(dòng)干細(xì)胞治療心臟病的項(xiàng)目。

“還有許多科研工作者，為找到心肌再生的最佳方案而辛勤工作著。”錢莉說(shuō)，這次的撤稿事件，人們不能杯弓蛇影，把干細(xì)胞治療心臟病一竿子打死;更不該因噎廢食，全盤否認(rèn)干細(xì)胞在心肌再生中的應(yīng)用和前景，而應(yīng)汲取教訓(xùn)，腳踏實(shí)地地做好每個(gè)實(shí)驗(yàn)，認(rèn)真如實(shí)地報(bào)道每個(gè)發(fā)現(xiàn)。

談及心肌再生領(lǐng)域的未來(lái)研究方向，錢莉認(rèn)為主要有三條可取之路。其一，是找到那把開(kāi)啟內(nèi)源心肌細(xì)胞自我再生的“鑰匙”，如何讓它們?cè)?ldquo;需要的時(shí)候”重新分裂增殖;其二就是干細(xì)胞療法，這包括植入間充質(zhì)干細(xì)胞、多能干細(xì)胞分化的心肌細(xì)胞及其衍生出來(lái)的心肌薄膜、三維立體組織、外泌體等;最后是“在體重編程”，即將受損情況下正在變成瘢痕組織的成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成心肌細(xì)胞。

“未來(lái)科學(xué)家需要進(jìn)一步立足于提高改進(jìn)效率、方法和轉(zhuǎn)化應(yīng)用，力求安全簡(jiǎn)易快捷。”錢莉提醒道。

事實(shí)上，干細(xì)胞領(lǐng)域作為發(fā)育生物學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)的一個(gè)交叉分支，已有半個(gè)世紀(jì)的發(fā)展和傳承，并在不斷自我糾錯(cuò)中曲折前進(jìn)。

“心肌再生是一個(gè)迫切需要解決的難題，值得研究者投入和努力。”錢莉說(shuō)，不過(guò)，科學(xué)道路一向曲折，不可能一蹴而就，需要大眾的支持和理解，給予科研工作者們一個(gè)正面積極的環(huán)境去探索科學(xué)的真相。

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